秋天到了，我们可能都有过这样的经历，当年轻人还穿着短袖甚至短裤的时候，身边的老年人有些已经穿上了马甲，甚至早早就穿上了毛衣毛裤。

近日，来自耶鲁大学和加州大学旧金山分校的研究者们在权威期刊 Cell Metabolism 上发表了研究成果。科学研究表明，这些老年人不抗冻并不是因为他们不健康，而是因为他们在衰老的过程中丢失了抗冻的细胞。

衰老会损害整合的免疫代谢反应，这种反应已进化为在恒温环境中维持核心体温，以抵御寒冷应激、感染和饮食限制。脂肪组织炎症调节了产热应激反应，但脂肪驻留的细胞如何引起老年人的产热失败尚不清楚。

研究者们定义了脂肪宿主免疫系统的改变，并确定 2 型先天淋巴细胞(ILC2s)在衰老过程中丢失。通过补充 IL-33 将老龄小鼠的 ILC2 数量恢复到成年小鼠的水平，但是未能使老龄小鼠免于代谢损伤和增加寒冷诱导的致死率。转录组学分析显示老年 ILC2 存在固有缺陷，成年 ILC2 的转移足以保护老年小鼠抵御寒冷。因此，研究表明了衰老过程中脂肪 ILC2s 的功能缺陷导致了产热性衰竭。

图|脂肪驻留免疫层在衰老过程中的变化(来源：Cell Metabolism)

衰老导致内脏脂肪免疫区的改变

许多生理保护机制随着年龄的增长而下降，这导致了研究者们进行假设，脂肪驻留免疫区在衰老过程中变得功能失调。

为了概括成年和老年小鼠中内脏脂肪组织 (VAT) 驻留免疫区的特征，研究者们进行了血管内(IV)标记以分离唯一的组织驻留细胞，然后进行单细胞 RNA 测序。与之前的研究一致，研究者们发现除了巨噬细胞有所损失之外，其余的 CD4 和 CD8 ab T 细胞、B 细胞和调节性 T 细胞都有所增加。研究还发现老年脂肪组织中 NK 和 NKT 细胞的严重损失。其中最显著的变化是 2 型先天淋巴细胞几乎完全丧失，研究通过流式细胞术验证了这一点。

研究者们对老龄化的过程当中，内脏脂肪组织(VAT)中 ILC2s 的丢失特别感兴趣，因为它们在促进代谢健康和耐寒性方面起着重要作用，而这两者在老龄化过程中都会受损。

ILC2s 在生命早期出现，然后保留在各自的组织中。与这些数据一致，研究发现 VAT ILC2s 在整个生命周期中都保持组织驻留，ILC2s 是 IL-5 的重要来源，因此是 VAT 中嗜酸性粒细胞的主要调节因子。与最近的一项研究一致，研究者们还发现，随着年龄的增长，雄性和雌性小鼠中的嗜酸性粒细胞都会减少。

IL-33 失调是老年脂肪组织中 ILC2 丢失的基础

IL-33 是调节 VAT 中 ILC2s 的主要存活细胞因子。IL-33 由年轻小鼠的 PDGFRa + 间充质祖细胞以及血管周围和内皮细胞产生。

但是，当研究者们使用整个 VAT 基质血管部分的 scRNA 序列检测老年小鼠中哪些细胞类型表达 Il33 时，研究没有检测 Pdgfra + 簇中 IL-33 的表达，而是发现在老年小鼠中，几乎所有 IL-33 的表达都局限于表达间皮细胞标记物 Msln 的一簇细胞。

这些数据表明，脂肪组织中IL-33的细胞来源在衰老过程中发生了改变。

老化 ILC2s 中的细胞固有缺陷导致冷激发期间产热受损

冷激发后，IL-33 处理的老年小鼠的产热反应意外受损和死亡率增加，增加了老年 IL-C2s 和可能的嗜酸性粒细胞扩增是致病性的可能性。

研究者们在研究中发现了导致衰老脂肪组织中 2 型先天淋巴细胞(ILC2s)的数量和功能丧失的细胞内在和外在机制。虽然 ILC2s 在介导葡萄糖稳态和诱导产热方面有着重要作用，但是恢复旧的 ILC2s 不仅没有改善老年小鼠的状况，相反却破坏了它的组织内的环境平衡，对冷刺激的敏感性反而增加了。

研究者们表示，这项研究存在着局限性。尽管研究者们确认雄性和雌性小鼠的所有表型，但老年小鼠可用性的限制阻止了所有分析在两性中进行。特别是过继转移实验和 RNA-seq 实验只能在雌性小鼠中进行。同样，研究无法获得健康的老年人 VAT，以测试小鼠和人类是否具有相似的 ILC2 丢失模式。

未来的研究致力于揭示负责细胞类型，并测试需要如何长期阻断负责细胞因子，以确定 ILC2 在发病过程中下降的完整机制衰老。最后，研究无法精确指出旧 ILC2s 在冷激期间导致致死的确切机制，未来需要转录组学以外的功能分析来揭示旧 ILC2s 的这种有害作用。

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关键词： 不抗 为啥 年纪 ILC2s 细胞 固有缺陷导致